Xərçəngə qarşı forpost: universal xərçəng yalnız markerlər

MİNİ ŞƏRHLƏR

Xərçəngə qarşı forpost: universal xərçəng yalnız markerlər

Chengchen Qian1, Xiaolong Zou2, Wei Li1,3, Yinshan Li4, Wenqiang Yu5

1Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd, Şanxay 200233, Çin;2 Ümumi Cərrahiyyə Departamenti, Harbin Tibb Universitetinin Birinci Əlaqəli Xəstəxanası, Harbin 150001, Çin;3Shandong Epiprobe Medical Laboratory Co., Ltd, Heze 274108, Çin;4 Ningxia Hui Muxtar Rayonunun Xalq Xəstəxanası, Ningxia Tibb Universiteti, Yinchuan 750002, Çin;5Şanxay Xalq Sağlamlığı Klinik Mərkəzi və Ümumi Cərrahiyyə Departamenti, Huashan Xəstəxanası və Xərçəng Metastaz İnstitutu və RNT Epigenetikası Laboratoriyası, Biotibbi Elmlər İnstitutu, Şanxay Tibb Kolleci, Fudan Universiteti, Şanxay 200032, Çin

ÖZET

Xərçəng bütün dünyada ölümün əsas səbəbidir.Xərçəngin erkən aşkarlanması xərçəngin bütün növlərinin ölümünü azalda bilər;lakin xərçəngin əksər növləri üçün effektiv erkən aşkarlanan biomarkerlər yoxdur.DNT metilasiyası həmişə əsas maraq hədəfi olmuşdur, çünki DNT metilasiyası adətən digər aşkar edilə bilən genetik dəyişikliklərdən əvvəl baş verir.DNT metilasiyası üçün yeni bələdçi yerləşdirmə ardıcıllığından istifadə edərək xərçəngin ümumi xüsusiyyətlərini araşdırarkən, bir sıra universal xərçəng markerləri (UCOM) xərçəngin effektiv və dəqiq erkən aşkarlanması üçün güclü namizədlər kimi ortaya çıxdı.Cari xərçəng biomarkerlərinin klinik dəyəri aşağı həssaslıq və/və ya aşağı spesifiklik ilə azalsa da, UCOM-ların unikal xüsusiyyətləri klinik cəhətdən mənalı nəticələri təmin edir.Ağciyər, uşaqlıq boynu, endometrial və urotelial xərçənglərdə UCOM-ların klinik potensialının təsdiqi daha çox xərçəng növlərində və müxtəlif klinik ssenarilərdə UCOM-ların tətbiqini dəstəkləyir.Əslində, UCOM-ların tətbiqləri hazırda xərçəngin erkən aşkarlanması, köməkçi diaqnostika, müalicənin effektivliyi və residivlərin monitorinqində əlavə qiymətləndirmə ilə aktiv araşdırma mərhələsindədir.UCOM-ların xərçəngləri aşkar etdiyi molekulyar mexanizmlər araşdırılacaq növbəti mühüm mövzulardır.UCOM-ların real dünya ssenarilərində tətbiqi də icra və dəqiqləşdirmə tələb edir.

AÇAR SÖZLƏR

Xərçəng aşkarlanması;xərçəng müayinəsi;DNT metilasiyası;xərçəng epigenetikası;xərçəng biomarkerləri

Niyə təcili olaraq yeni lazımdır biomarkerlər?

Xərçənglə bir əsrdən artıq mübarizə apardıqdan sonra xərçəng hələ də bəşəriyyət üçün ən ölümcül bioloji təhlükədir.Xərçəng 20201-ci ildə təxmin edilən 19,3 milyon yeni hadisə və təxminən 10 milyon ölümlə qlobal sağlamlıq problemi olaraq qalır. 2020-ci ildə Çində təqribən 4,6 milyon yeni xərçəng hadisəsi diaqnozu qoyulub ki, bu da GLOBOCAN1-ə görə qlobal miqyasda yeni xərçəng hadisələrinin 23,7%-ni təşkil edir.Bundan əlavə, 2020-ci ildə Çində təxminən 3 milyon ölüm xərçənglə əlaqələndirilmişdir ki, bu da qlobal xərçənglə bağlı ölümlərin 30%-ni təşkil etmişdir1.Bu statistika göstərirdi ki, Çin xərçəngə yoluxma və ölüm nisbətinə görə birinci yerdədir.Üstəlik, 5 illik xərçəng sağ qalma nisbəti 40,5% təşkil edir ki, bu da ABŞ-dakı 5 illik sağ qalma nisbətindən 1,5 dəfə aşağıdır2,3.Çində daha yüksək insan inkişafı indeksləri olan ölkələrlə müqayisədə nisbətən aşağı sağ qalma və daha yüksək ölüm nisbətləri xərçəngin qarşısının alınması və izlənilməsi üçün səmərəli və sərfəli sistemə təcili ehtiyac olduğunu göstərir.Xərçəngin erkən aşkarlanması səhiyyə sistemində ən vacib elementlərdən biridir.Xərçəngin erkən aşkarlanması demək olar ki, bütün xərçəng növlərində erkən mərhələdə proqnozu və sağ qalmağı yaxşılaşdıra bilər4.Müvəffəqiyyətli skrininq strategiyaları uşaqlıq boynu, döş vəzisi, kolorektal və prostat vəzi xərçənglərinin görülmə və ölüm nisbətlərinin əhəmiyyətli dərəcədə azalmasına səbəb olmuşdur.

Xərçəngin erkən aşkarlanmasına nail olmaq isə asan məsələ deyil.Erkən xərçəngin biologiyası və proqnozunun tədqiqi, etibarlı erkən aşkarlama biomarkerlərinin müəyyən edilməsi və təsdiqlənməsi, əlçatan və dəqiq erkən aşkarlama texnologiyalarının inkişafı həmişə prosesdə ən böyük maneə olmuşdur4.Xərçəngin dəqiq aşkarlanması xoşxassəli və bədxassəli lezyonları ayırd edə bilər ki, bu da lazımsız prosedurlardan qaçmağa kömək edir və xəstəliyin sonrakı idarəsini asanlaşdırır.Hazırkı erkən aşkarlama strategiyalarına endoskop əsaslı biopsiya, tibbi görüntüləmə, sitologiya, immunoanalizlər və biomarker testləri daxildir5-7.İntruziv və bahalı olmaqla, endoskop əsaslı biopsiyalar peşəkar kadrlara əsaslanan əsas tibbi prosedur kimi ağır yük daşıyır.Sitologiya kimi, hər iki skrininq metodu tibb mütəxəssislərindən asılıdır və idealdan uzaq olan performansla şəxsi mühakimələrə əsaslanır8.Bunun əksinə olaraq, yüksək yalan-müsbət göstəriciləri nəzərə alaraq immunoassaylar çox qeyri-dəqiqdir.Tibbi görüntüləmə, bir skrininq taktikası olaraq, bahalı avadanlıq və ixtisaslaşmış texniklər tələb edir.Beləliklə, əlçatanlığın aşağı olması səbəbindən tibbi görüntüləmə olduqca məhduddur.Bütün bu səbəblərə görə biomarkerlər xərçəngin erkən aşkarlanması üçün daha yaxşı seçim kimi görünür.

Yazışmalar: Yinshan Li və Wenqiang Yu

Email: liyinshan@nxrmyy.com and wenqiangyu@fudan.edu.cn

ORCID ID: https://orcid.org/0009-0005-3340-6802 və

https://orcid.org/0000-0001-9920-1133

22 avqust 2023-cü ildə alındı;12 oktyabr 2023-cü ildə qəbul edilmişdir;

28 noyabr 2023-cü ildə onlayn yayımlandı.

www.cancerbiomed.org saytında mövcuddur

©2023 Xərçəng Biologiyası və Tibb.Creative Commons

Atribut-Qeyri-Kommersiya 4.0 Beynəlxalq Lisenziyası

Hal-hazırda biomarkerlər zülallar, DNT mutasiya markerləri, epigenetik markerlər, xromosom anomaliyaları, birbaşa şişlərdən əldə edilən RNT markerləri və ya dolayı yolla bədən mayelərindən alınan şiş fraqmentləri kimi təsnif edilir.Protein markerləri xərçəngin müayinəsi və diaqnozunda ən çox tətbiq olunan biomarkerlərdir.Zülal biomarkerləri, skrininq biomarkerləri kimi, α-fetoprotein və prostata xas antigen (PSA) üçün bildirildiyi kimi, həddən artıq diaqnoz və həddindən artıq müalicəyə səbəb olan xoşxassəli lezyonların təsirinə məruz qalma meyli ilə məhdudlaşır9,10.RNT markerlərinə genetik ifadə nümunələri və digər kodlaşdırılmayan RNT markerləri daxildir. Genetik ifadəli RNT markerlərinin kombinasiyası sidik nümunələrindən istifadə etməklə aşkar edilə bilər, onların həssaslığı ilkin şişlər üçün qənaətbəxş deyil (60%) və aşkarlanması mümkün olan normal mühitdə RNT-nin asan deqradasiyası təbiətindən təsirlənir11.Genetik və epigenetik markerlər həm şişlərdə yayılma, həm də xərçəng növlərinə məhdudiyyət problemi ilə üzləşirlər.

DNT metilasiyası ilk dəfə 1983-cü ildə Feinberg tərəfindən xərçənglə əlaqələndirildikdən sonra erkən aşkarlama biomarker kimi güclü namizəd olmuşdur12. DNT metilasiyası aberrasiyaları xərçəngin bütün mərhələlərində, hətta xərçəngdən əvvəlki mərhələdə müşahidə olunur.Aberrant DNT hipermetilasiyası adətən şiş supressorlarına qarşı mübarizə aparmaq üçün gen promotorlarında CpG adalarında baş verir13,14.Tədqiqatlar həmçinin anormal DNT hipermetilasiyasının inkişaf tənzimləyicilərinin tənzimlənməsi ilə məşğul olduğunu irəli sürdü15.Adətən inkişaf tənzimləyiciləri və hipermetilləşdirilmiş xərçənglərlə əlaqəli olan DNT metilasiya vadisi gen ifadə rejimini daha sabit DNT metilasiyasından asılı rejimə keçirə və metilləşdirilmiş histon H3K27me3 və əlaqəli polikomb zülalları ilə əlaqəni azalda bilər16,17.

Çox sayda nəşr edilmiş DNT metilasiya markerləri arasında bir neçəsi bazarda uğurla debüt etdi;bununla belə, hazırkı kommersiyalaşdırılmış DNT metilasiya markerləri və diaqnostik panellər bir çox səbəblərə görə xərçəngin erkən aşkarlanması potensialını hələ tam olaraq açmayıb18.Verilənlər bazası məlumatından istifadə etməklə əsasən məqbul performans göstərsə də, bu biomarkerlər adətən real dünyada daha az ideal performans göstərirlər, çünki real dünya nümunələri çox vaxt daha mürəkkəbdir və verilənlər bazasında seçilənlər kimi təmsil olunmur.Növbəti nəsil ardıcıllığına əsaslanan çox xərçəngli metilasiyanın erkən aşkarlanmasının I və II mərhələ xərçənglərində müvafiq olaraq cəmi 16,8% və 40,4% həssaslığa malik olduğu göstərilmişdir19.Erkən aşkarlama testləri daha yüksək sabitlik və daha dəqiq biomarkerlər tələb edir.

Bələdçi yerləşdirmə ardıcıllığından (GPS) istifadə edərək universal xərçəng markerinin (UCOM) kəşfi

Onilliklər ərzində xərçəng araşdırmalarına baxmayaraq, qənaətbəxş profilaktika və müalicə həyata keçirilməmişdir.Tədqiqatçılara xərçəngi hərtərəfli qiymətləndirmək üçün yeni metodologiyalara ehtiyac var.Son 23 il ərzində apoptozdan yayınma, toxuma invaziyası və metastaz və s. kimi 6 xərçəng əlaməti mutasiya olmayan epigenetik yenidən proqramlaşdırma və polimorfik mikrobiomlar kimi xüsusiyyətlər daxil olmaqla 14-ə qədər genişləndirilmişdir20,21.Xərçənglə bağlı daha çox təfərrüatlar açıqlandıqca, xərçəng tədqiqatlarına daha çox perspektivlər daxil edilir.Xərçəng tədqiqatları tədricən iki istiqamətdə (ümumilik və fərdilik) yeni bir dövrə girdi.Son illərdə dəqiq onkologiyanın inkişafı ilə xərçəng tədqiqatlarının diqqəti fərdi hədəflənmiş terapiyaya və xərçəngin heterojenliyinə meyl edir22.Beləliklə, bu yaxınlarda müəyyən edilmiş xərçəng biomarkerləri əsasən spesifik xərçəng növlərinə, məsələn PAX6 forservikal xərçəng23 və kolorektal xərçəng üçün BMP324 üzərində fokuslanmışdır.Xərçəng növlərinə xas olan bu biomarkerlərin performansı dəyişir, lakin bioloji nümunənin əldə edilməsinin məhdudlaşdırılması və yüksək qiymətə görə həssas fərdlərin eyni vaxtda bütün xərçənglər üçün skrininqdən keçməsi hələ də mümkün deyil.Erkən mərhələdə bütün xərçəng növləri üçün effektiv olan tək, möhkəm biomarker müəyyən edə bilsək, ideal olardı.

Belə ideal məqsədə nail olmaq üçün potensial biomarker növləri siyahısından daha yaxşı biomarker namizədi seçilməlidir.Bütün genetik və epigenetik profillər arasında DNT metilasiyası aberrasiyalarının xərçənglə əlaqəli olduğu bilinir və xronoloji olaraq baş verən xərçənglə bağlı ən erkən anomaliyalardan bəziləridir.DNT metilasyonunun tədqiqi erkən başladı, lakin tədqiqat metodlarının olmaması mane oldu.Genomdakı 28 milyon potensial metilləşdirilmiş CpG saytları arasında, şişin meydana gəlməsini daha yaxşı başa düşmək üçün idarə edilə bilən bir sayı aşkar edilməli və genomla uyğunlaşdırılmalıdır.DNT metilasiya ardıcıllığının qızıl standartı hesab edilən bütün genom bisulfit ardıcıllığı (WGBS), DNT fraqmentlərini parçalayan və genom mürəkkəbliyini azaldan bisulfit müalicəsinin təbiətinə görə xərçəng hüceyrələrində Cs-nin yalnız 50%-ni əhatə edə bilir. Cs-dən Ts25-ə çevrilməsi.450k çip kimi digər üsullar genom metilasyonunun yalnız 1,6%-ni əhatə edir.450k məlumat əsasında, DNT metilasiya aşkarlama paneli 6 növ I mərhələ xərçəngi üçün 35,4% həssaslığa malikdir26.Xərçəng növlərinin məhdudiyyətləri, zəif performans və analitik prosesdə aşkarlama üsulları ilə yaranan səs-küy pan-xərçəng aşkarlama panelləri üçün ən böyük maneələr halına gəldi.

Şişin əmələ gəlməsi və metastaz zamanı hüceyrələrin epigenetik nümunələrini daha yaxşı araşdırmaq üçün biz 0,4 milyard oxunuşda CpG saytlarının 96%-ni əhatə edən genom miqyasında DNT metilasiyasının aşkarlanması üçün unikal GPS hazırladıq.GPS bisulfit müalicəsindən sonra konvertasiya olunmayan metil-sitozinlərin DNT fraqmentinin 3′ ucunu istifadə edən ikitərəfli ardıcıllıq üsuludur ki, bu da cüt uc ardıcıllığı vasitəsilə 5′ ucunun DNT metilasiyası hesablamasının uyğunlaşdırılmasına rəhbərlik edir (Şəkil 1)25.Şablon zəncir kimi fəaliyyət göstərən metil-sitozin istiqamətləndirici zəncir, ənənəvi WGBS-də ən çox tərk edilmiş ardıcıllıq məlumatlarını bərpa edən yüksək GC bölgəsinin uyğunlaşmasına kömək edir.GPS-in yüksək əhatə dairəsi xüsusiyyəti çoxlu miqdarda DNT metilasiyası məlumatı təmin edir ki, bu da bizə əvvəllər araşdırılmamış bölgələrdə xərçəngin metilasiya profillərini xeyli yüksək ayırdetmə ilə tədqiq etməyə imkan verir.

GPS bizə xərçəngin homojenliyini araşdırmaq üçün güclü bir alət təqdim edir ki, bu da xərçəng tədqiqatlarını xeyli asanlaşdıra və şiş və metastaz üçün universal izahat tapa bilər.Xərçəng hüceyrə xətlərinin GPS məlumatlarını təhlil edərkən, nadir bir fenomenə tez-tez rast gəlinirdi.Xərçəng nümunələrinin bir çox növündə anormal hipermetilasiyaya məruz qalan bir sıra bölgələr var idi.Bu gözlənilməz tapıntı sonradan UCOM kimi xidmət etmək üçün təsdiqləndi.Xərçəng Genom Atlası (TCGA) məlumat bazasında 17 xərçəng növündən 7000-dən çox nümunə təhlil edilmişdir, bunların arasında biz ilk UCOM, HIST1H4F, bütün xərçəng növlərində hipermetilasiya olunmuş histonla əlaqəli gen müəyyən etdik27.Daha sonra TCGA verilənlər bazasında, Gene Expression Omnibus (GEO) verilənlər bazasında və real dünyadakı klinik nümunələrdə bir sıra UCOM tapıldı və təsdiq edildi.Hazırda HIST1H4F, PCDHGB7 və SIX6 UCOM kimi tapılıb və təsdiq edilib.UCOM-ların gözlənilməz kəşfi xərçəngin erkən aşkarlanması ehtiyacına güclü cavab verir.UCOM-lar çoxlu xərçəngin tək markerlə aşkarlanması üçün həll yolu təqdim edir.

UCOM-ların xüsusiyyətləri

Təsdiq edildikdən sonra UCOM-ların UCOM-ların mövcud biomarkerlərin effektivliyini üstələməsinə imkan verən dörd əsas xüsusiyyət nümayiş etdirdiyi göstərilmişdir (Şəkil 2).

Bədxassəli şişlərə xasdır

UCOM-lar xərçəng və ya xərçəngdən əvvəlki lezyonlara xasdır və normal fizioloji dəyişikliklərdən təsirlənmir.Erkən aşkarlama və/yaxud skrininqdə geniş tətbiq edilən bəzi cari xərçənglə əlaqəli markerlər həddindən artıq diaqnoza səbəb olmuşdur.Klinik olaraq akkreditə olunmuş skrininq vasitəsi olan yüksək PSA səviyyələri prostat hiperplaziyası və prostatit10 kimi xoşxassəli xəstəliklərdə də aşkar edilir.Həddindən artıq diaqnoz və nəticədə həddindən artıq müalicə bağırsaq, sidik və cinsi ağırlaşmalar səbəbindən həyat keyfiyyətinin aşağı düşməsinə səbəb olur28.Digər zülal əsaslı və klinik şəraitdə geniş istifadə olunan biomarkerlər, məsələn, CA-125, həddindən artıq diaqnoz və həddindən artıq müalicə zamanı əhəmiyyətli fayda verməmişdir29.UCOM-ların bədxassəli şişlər üçün yüksək spesifikliyi bu çatışmazlıqların qarşısını alır.UCOM, PCDHGB7 yüksək dərəcəli skuamöz intraepitelial lezyonları (HSILs) və uşaqlıq boynu xərçəngini normal nümunələrdən və aşağı dərəcəli skuamöz intraepitelial lezyonlardan (LSILs) səmərəli şəkildə fərqləndirir, digər biomarkerlərin əksəriyyəti isə yalnız uşaqlıq boynu xərçəngini normal nümunələrdən fərqləndirə bilir.PCDHGB7 normal endometrium və endometrial hiperplaziya arasında əhəmiyyətli fərqlər aşkar etməsə də, normal endometrium və atipik hiperplaziya arasında əhəmiyyətli fərqlər aşkar edilir və PCDHGB731 əsasında normal endometrium və endometrium xərçəngi (EC) arasında daha böyük fərqlər aşkar edilir.UCOM-lar verilənlər bazalarında və klinik nümunələrdə bədxassəli lezyonlar üçün unikaldır.Xəstənin nöqteyi-nəzərindən, unikal UCOM-lar müxtəlif zəif fəaliyyət göstərən qeyri-sabit biomarkerlərin kompleks göstəricilərini və qiymətləndirmə prosesi zamanı müvafiq narahatlığı anlamaq üçün həddi azaldır.Klinisiyanın nöqteyi-nəzərindən, unikal UCOM-lar bədxassəli şişləri xoşxassəli lezyonlardan fərqləndirir, bu da xəstələrin triyajına kömək edir və lazımsız tibbi prosedurları və həddindən artıq müalicəni azaldır.Buna görə də, unikal UCOM-lar tibbi sistem ehtiyatlarını azaldır, sistem problemini aradan qaldırır və ehtiyacı olanlara daha çox tibbi resurs təqdim edir.

Şəkil 1 DNT metilasiyasının aşkarlanması üçün GPS iş axınının sxemi25.Boz xətt: giriş DNT ardıcıllığı;qırmızı xətt: T4 DNT polimeraza ilə işlənmiş DNT, girişin 3' ucunda sitozini 5′-metilsitozinlə əvəz edir;mavi C mənimlə: metilləşdirilmiş sitozin;mavi C: metillənməmiş sitozin;sarı T: timin25.

Hamısı və ya heç nə

UCOM-lar yalnız xərçəng hüceyrələrində mövcuddur və demək olar ki, bütün xərçəng hüceyrələrində sabit şəkildə aşkar edilir.HIST1H4F-nin demək olar ki, bütün şiş növlərində hipermetilləşdiyi təsdiq edilmişdir, lakin normal nümunələrdə yox27.Eynilə, PCDHGB7 və SIX6-nın da bütün şiş nümunələrində hipermetilləşdiyi göstərilmişdir, lakin normal nümunələrdə yox30-32.Bu unikal xüsusiyyət aşkarlanma və həssaslıq həddinə görə UCOM-ların işini əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır.Nümunələrdə xərçəng hüceyrələrinin 2%-ə qədəri fərqlənə bilər ki, bu da UCOM-ları mövcud biomarkerlərin əksəriyyətindən daha həssas biomarker edir30. Kolorektal xərçəngin aşkarlanması üçün istifadə edilən biomarker kimi KRAS mutasiyaları kolorektal xərçəng hallarının yalnız təxminən 36%-də mövcuddur. zəif diaqnostik potensialı təklif edir33.Kolorektal xərçəngdə KRAS mutasiyalarının aşağı yayılması KRAS-ı digər biomarkerlərlə birlikdə məhdudlaşdırır.Əslində, biomarkerlərin birləşməsi əvvəlcə perspektivli görünə bilər, lakin aşkarlama analizində daha çox səs-küy nümayiş etdirərkən həmişə qənaətbəxş nəticə vermir və adətən daha mürəkkəb eksperimental prosedurları əhatə edir.Bunun əksinə olaraq, PCDHGB7 və digər UCOM-lar bütün xərçənglərdə mövcuddur.UCOM-lar müxtəlif növ xərçəng nümunələrində xərçəngli komponentləri yüksək dəqiqliklə aşkarlayaraq, mürəkkəb səs-küyün ləğvi analiz proseslərini aradan qaldırır.Xərçəngi bol nümunədə aşkar etmək çətin deyil, lakin kiçik bir nümunədə xərçəngi aşkar etmək olduqca çətindir.UCOM-lar kiçik miqdarda xərçəngi aşkar etməyə qadirdir.

Şəkil 2 UCOM-ların xüsusiyyətləri.

Patoloji dəyişikliklərdən əvvəl xərçəng aşkarlanması

UCOM-lar patoloji dəyişikliklərdən əvvəl xərçəngdən əvvəlki mərhələdə aşkar edilə bilər.Epigenetik biomarkerlər kimi, UCOM anormallikləri fenotipik anormalliklərdən daha erkən mərhələdə baş verir və şişin inkişafı, inkişafı və metastazı zamanı aşkar edilə bilər34,35.Zamanla UCOM-un həssaslığı erkən mərhələdə xərçəngin və xərçəngdən əvvəlki lezyonların aşkarlanmasında UCOM-un performansını artırır.Biopsiya və sitologiya əsasında erkən xərçəngin aşkarlanması hətta ən təcrübəli patoloqlar üçün də çətin ola bilər.Kolposkopiya vasitəsilə əldə edilən tək biopsiyanın HSIL+ nümunələrinin 60,6%-də müsbət olduğu bildirilmişdir.Həssaslığı artırmaq üçün çoxsaylı lezyonlar üçün əlavə biopsiya tələb olunur36.Bunun əksinə olaraq, UCOM, PCDHGB7, HSIL+ nümunələri üçün 82% həssaslığa malikdir və biopsiyaların və əksər biomarkerlərin həssaslığını üstələyir30.Metilasiya markeri, FAM19A4, CIN2+ üçün 69% həssaslığa malikdir, bu sitologiyaya bənzəyir, lakin CIN1-i normal nümunələrdən fərqləndirə bilmir37.UCOM-ların daha həssas erkən aşkarlama biomarker olduğu göstərilmişdir.Təcrübəyə əsaslanan patoloqlarla müqayisədə, UCOM-lar erkən mərhələdə xərçənglər üçün üstün aşkarlama həssaslığına malikdirlər ki, bu da öz növbəsində xərçəng proqnozunu və sağ qalmağı yaxşılaşdırır30.Bundan əlavə, UCOM-lar təcrübəli patoloqları olmayan ərazilər üçün əlçatan olan və aşkarlama effektivliyini xeyli yaxşılaşdıran aşkarlama platforması təklif edir.Vahid nümunə götürmə və aşkarlama prosedurları ilə UCOM aşkarlanması daha az peşəkar işçi və tibbi resurs tələb edən skrininq protokoluna daha yaxşı uyğun gələn sabit və şərhi asan nəticələr verir.

Aşkar etmək asandır

DNT metilasiyasının aşkarlanması üçün mövcud üsullar mürəkkəbdir və çox vaxt aparır.Metodların əksəriyyəti bisulfit transformasiyasını tələb edir ki, bu da nümunənin keyfiyyətində itkiyə səbəb olur və ola bilsin ki, qeyri-sabit və qeyri-dəqiq nəticələr verir.Bisulfit müalicəsi nəticəsində yaranan zəif təkrarlanma potensial olaraq həkimlər və xəstələr üçün çaşqınlığa səbəb olur və sonrakı izləmə və/və ya müalicə strategiyalarına müdaxilə edir.Buna görə də, biz nümunələrin problemli bisulfit müalicəsinin qarşısını almaq, klinik tətbiq tələblərini yerinə yetirmək və əlçatanlığı artırmaq üçün UCOM aşkarlama metodunu daha da dəyişdirdik.Biz asan idarəetmə prosedurlarından istifadə edərək 3 saat ərzində UCOM-ların metilasiya statusunu qiymətləndirmək üçün real vaxt flüoresan kəmiyyət PCR (Me-qPCR) ilə birləşdirilmiş metilasiyaya həssas məhdudlaşdırıcı fermentlərdən istifadə edərək yeni bir üsul hazırladıq (Şəkil 3).Me-qPCR bədən mayelərinin kliniki toplanması və öz-özünə toplanan sidik nümunələri kimi çoxsaylı nümunə növlərini yerləşdirə bilər.Toplanmış klinik nümunələr standartlaşdırılmış və avtomatlaşdırılmış DNT ekstraksiyasından istifadə etməklə emal oluna, saxlanıla və asanlıqla aşkarlana bilər.Çıxarılan DNT daha sonra bir qab reaksiyası və kəmiyyətin təyini nəticələri üçün birbaşa Me-qPCR platformasına tətbiq oluna bilər.Xüsusi xərçəng növlərinə uyğunlaşdırılmış və təsdiqlənmiş diaqnostik modellərdən istifadə edərək sadə nəticə təhlilindən sonra UCOM aşkarlama nəticələrinin yekun müəyyənləşdirilməsi şərh edilir və yarı kəmiyyət dəyəri kimi təqdim olunur.Me-qPCR platforması EZ DNT Methylation-Gold dəsti protokoluna uyğun olaraq 3 saat bisulfit çevrilməsinə qənaət etməklə UCOM aşkarlamasında ənənəvi bisulfit-pirosekvensiyadan üstündür.İnnovativ metilasiya aşkarlama platforması UCOM aşkarlamasını daha sabit, daha dəqiq və daha əlçatan edir30.

Şəkil 3 UCOM-ların aşkarlanması prosesi.Nümunə növlərinə peşəkar şəkildə seçilmiş BALF, Pap fırçası və/və ya öz-özünə toplanmış sidik daxildir.DNT hasilatı prosesi avtomatik ekstraktora yerləşdirilə bilər, onun məhsulu birbaşa qPCR tərəfindən aşkar edilə bilər.

UCOM-ların tətbiqi

Ağciyər xərçəngi

Ağciyər xərçəngi dünyada ikinci ən çox diaqnoz qoyulan və ən ölümcül xərçəngdir, yeni halların 11,4%-ni və yeni ölümlərin 18,0%-ni təşkil edir1.Bütün diaqnozlar arasında 85%-i kiçik hüceyrəli olmayan ağciyər xərçəngi (KHDAK), 15%-i isə daha yüksək bədxassəli xərçəngə malik olan kiçik hüceyrəli ağciyər xərçəngidir38.Aşağı dozalı kompüter tomoqrafiyası (LDCT) skan edilməsi hal-hazırda ağciyər xərçəngi üçün tövsiyə olunan skrininq üsuludur və erkən aşkarlanmanı yaxşılaşdırdığı və ölümü azaltdığı göstərilmişdir6;lakin, aşağı spesifikliyə və zəif əlçatanlığa görə, LDCT hələ də CEA39 kimi digər ümumi xərçəng markerləri kimi qənaətbəxş bir skrininq metodu kimi xidmət etməmişdir.LDCT skrininq strategiyasının buraxılmış diaqnozlar və yanlış diaqnozlar üçün xərclər və potensial ağciyər xərçəngi skrininqinin təbliğatının irəliləməsinə mane olur40.HIST1H4F, UCOM, bronxoalveolyar maye (BALF) nümunələrində erkən aşkarlanan biomarker kimi böyük potensiala malikdir27.HIST1H4F ağciyər adenokarsinomasında və ağciyərin skuamöz hüceyrəli karsinomasında hipermetilasiya olunur, aşkarlama spesifikliyi 96,7% və həssaslığı 87,0% (Şəkil 4A) və I mərhələ xərçəngləri üçün müstəsna performans27.HIST1H4F 96,5% spesifikliyə və QHDAK üçün 85,4% həssaslığa və SCLC27 üçün müvafiq olaraq 96,5% və 95,7% həssaslığa malikdir.Bundan əlavə, mədəaltı vəzi və kolorektal xərçənglər də daxil olmaqla, səkkiz digər xərçəng növünün nümunələri HIST1H4F-nin bütün səkkiz növdə hipermetilləşdiyini təsdiqləmişdir27.

Uşaqlıq boynu xərçəngi

Uşaqlıq boynu xərçəngi 2020-ci ildə dünyada ən çox diaqnoz qoyulan dördüncü xərçəng və qadınlarda xərçəngdən ölüm hallarının dördüncü səbəbi olub, qlobal miqyasda yeni halların 3,1%-ni və xərçənglə bağlı ölümlərin 3,4%-ni təşkil edib1.2030-cu ilə qədər uşaqlıq boynu xərçəngini aradan qaldırmaq üçün ÜST-nin təklif etdiyi kimi, uşaqlıq boynu xərçənginin erkən aşkarlanması zəruridir.Erkən mərhələdə aşkar edilərsə, invaziv uşaqlıq boynu xərçəngi ilə 5 illik sağ qalma nisbəti 92%-ə çatır41.Amerika Xərçəng Cəmiyyətinin (ACS) təlimatları uşaqlıq boynu sitoloji testlərini, ilkin HPV testlərini və ya skrininq üçün kotestləri təklif edir42.Servikal sitologiya invazivdir və CIN2+ hallarının yalnız 63,5%-ni aşkar edə bilir37.

PCDHGB7, əksinə, Pap-smear və vaginal ifrazatlardan istifadə etməklə daha yaxşı nəticə göstərmişdir və ultra-erkən mərhələdə HSIL-ni LSIL-dən səmərəli şəkildə fərqləndirə bilir.Təkcə PCDHGB7 uşaqlıq boynu xərçəngi üçün 100,0% həssaslığa və 88,7% spesifikliyə malikdir (Şəkil 4B), HSIL+ nümunələri üçün isə 82,1% həssaslığa və 88,7% spesifikliyə malikdir30.PCDHGB7 həmçinin uşaqlıq boynu xərçəngi üçün vaginal sekresiya nümunələrində 90,9% həssaslığa və 90,4% spesifikliyə malikdir və onları toplamaq daha asan olur30.Yüksək riskli (saat) HPV testi və ya Thinprep Sitologiya Testi (TCT) ilə birləşdirildikdə, PCDHGB7 hrHPV testini (20,3%), TCT (51,2%) əhəmiyyətli dərəcədə üstələyərək 95,7% artan həssaslığa və 96,2% spesifikliyə malikdir. ) və ikisi birlikdə (57,8%) uşaqlıq boynu xərçəngi üçün30.TCGA verilənlər bazasından PCDHGB7-nin 17 xərçəng növündə hipermetilləşdiyi də göstərilmişdir ki, bu da onun UCOM ailəsində uyğunluğunu göstərir30.

Şəkil 4 UCOM-lar geniş miqyaslı klinik tədqiqatlarda dörd xərçəng növündə təsdiq edilmişdir.A. 508 nümunənin ağciyər xərçənginin aşkarlanmasında UCOM olan HIST1H4F-nin performansı.B. 844 nümunənin uşaqlıq boynu xərçənginin aşkarlanmasında PCDHGB7, UCOM-un performansı.C. 577 endometrial Pap və Tao fırça nümunəsinin endometrial xərçəngin aşkarlanmasında PCDHGB7, UCOM-un performansı.D. 177 nümunənin urotelial xərçəng aşkarlanmasında SIX6, UCOM-un performansı.

EC

AK hər il təxminən 4,2 milyon yeni hadisə və xərçənglə bağlı ölümlərin 1%-i ilə dünyada ən çox görülən qadın reproduktiv sistemi xərçənglərindən biridir1.Erkən mərhələdə müvəffəqiyyətli bir diaqnozla, EK müalicə edilə bilər və I mərhələ xərçəngi üçün 5 illik sağ qalma nisbəti 95% təşkil edir.Anormal uşaqlıq qanaxması kimi simptomatik olan xəstələr, yalnız 5%-10% nəticədə EC43 inkişaf etməsinə baxmayaraq, dövri klinik qiymətləndirmədən keçirlər və invaziv və ağrılı biopsiya prosedurlarından keçirlər.Transvaginal ultrasəs ümumi aşkarlama metodu kimi xoşxassəli endometrial dəyişikliklərdən bədxassəli dəyişiklikləri ayırd edə bilmədiyinə və yüksək yalan-müsbət göstəricilərə görə çox etibarsızdır44.

Geniş tətbiq olunan EC biomarkeri olan serum CA-125 və PCDHGB7-nin paralel müqayisəsi aparılmışdır.Serum CA-125-in həssaslığı 24,8% idi ki, bu da CA-125-in 92,3% spesifikliyinə baxmayaraq EK üçün qeyri-adekvat marker olduğunu göstərir31.Pap fırça nümunələri ilə PCDHGB7 aşkarlanması ECatall mərhələləri üçün 80,65% həssaslıq və 82,81% spesifiklik, Tao fırçası isə 61,29% həssaslıq və 95,31% spesifiklik əldə etdi31.Me-qPCR-ə əsaslanan PCDHGB7 diaqnostik modeli Pap və Tao fırça nümunələrindən istifadə etməklə 98,61% həssaslıq, 60,5% spesifiklik və 85,5% ümumi dəqiqlik əldə etdi (Şəkil 4C)31.

Urotelial xərçəng

Sidik kisəsi, böyrək çanağı və sidik kanalı xərçənglərindən ibarət olan sidik-bağırsaq xərçəngi 2020-ci ildə dünyada ən çox diaqnoz qoyulan yeddinci xərçəng olub, yeni halların 5,2%-nə və ölümlərin 3,9%-nə səbəb olub1.50%-dən çoxu sidik kisəsi xərçəngi olan uretelial xərçənglər 2022-ci ildə ABŞ-da ən çox diaqnoz qoyulan dördüncü xərçəng olub və yeni diaqnoz qoyulmuş halların 11,6%-ni təşkil edib3.Sidik kisəsi xərçənglərinin təxminən 75%-i selikli qişa və ya submukoza ilə məhdudlaşan əzələ invaziv olmayan sidik kisəsi xərçəngi kimi təsnif edilir45.Sistoskopiya biopsiyası floresan in situ hibridizasiya (FISH) və sitoloji testləri ilə həyata keçirilən urotelial xərçəngin diaqnozu üçün qızıl standartdır.FISH və sitologiya zəif diaqnostik performansa malikdir və sistoskopiya müdaxilə edir və mikrolezyonların olmaması, lezyonların yanlış şərh edilməsi və potensial olaraq xərçəngin yayılmasına və ya təkrarlanmasına səbəb olmaq riskinə malikdir46.Əvvəllər təsdiqlənmiş UCOM, PCDHGB7-nin də 0,86 əyri altındakı sahə ilə urotelial xərçəngdə hipermetilləşdiyi göstərilmişdir ki, bu da potensial diaqnostika qabiliyyətini göstərir30.Daha çox UCOM-u təsdiqləmək və daha çox nümunə növlərini daha yaxşı yerləşdirmək üçün yeni UCOM olan SIX6 tədqiq edilmiş və Me-qPCR platformasında sidik nümunələrindən istifadə etməklə sidik xərçənginin erkən aşkarlanmasında əla diaqnostik potensial nümayiş etdirmişdir.Sidik nümunələrinin köməyi ilə SIX6 aşkarlanması 86,7% rəqabət həssaslığı və 90,8% spesifiklik nümayiş etdirdi (Şəkil 4D), eyni zamanda qeyri-invaziv və əldə etmək asan idi32.SIX6-nın metastazların monitorinqində və müalicənin effektivliyinin qiymətləndirilməsində potensialı hazırda araşdırılır.

Gələcək və problemlər

UCOM-lar çoxsaylı xərçənglərin diaqnostik potensialında güclü performansa malikdir, lakin görüləsi çox iş var.Biz UCOM-ların siyahısını genişləndirir və ənənəvi olaraq aşkarlanması çətin olanlar da daxil olmaqla, daha çox xərçəng növlərində UCOM-ları aktiv şəkildə təsdiqləyirik.TCGA verilənlər bazalarından əldə edilən yoxlama nəticələri daha çox xərçəng növlərində və daha çox hallarda UCOM-ların tətbiqini daha da təsdiqlədi.İlkin araşdırmada UCOM-ların xolangiokarsinomalar və mədəaltı vəzi adenokarsinomaları üçün güclü diaqnostik potensiala malik olduğu göstərilmişdir ki, bu da mövcud skrininq üsulları ilə ilkin mərhələdə diaqnoz qoymaq demək olar ki, qeyri-mümkündür32,47.UCOM-larla nadir xərçəngləri aşkar etmək qabiliyyəti təkmilləşdirilmiş maye biopsiya platforması48 vasitəsilə sirkulyasiya edən şiş DNT-si (ctDNA) ilə istifadə edilə bilər.Plazma DNT əsaslı pan-xərçəng aşkarlama panelini əhatə edən tədqiqat 57,9%49 həssaslıq əldə etdi.Yüksək spesifikliyə baxmayaraq, ümumi performans hələ də təkmilləşdirmə üçün yerlərin olduğunu göstərir.

UCOM-ların unikal xüsusiyyətləri müalicənin effektivliyinin qiymətləndirilməsində və təkrarlanma monitorinqində UCOM potensialının araşdırılmasını da dəstəkləmişdir.Bərk Şişlərdə Cavab Qiymətləndirmə Kriteriyalarına (RECIST) uyğun olaraq tibbi görüntüləmə residivlərin monitorinqi və müalicənin effektivliyinin qiymətləndirilməsi üçün tövsiyə olunan metodologiyadır, şiş markerləri isə qiymətləndirmə üçün tək istifadə olunur50.Reallıqda isə görüntüləmə yanaşmaları tezlik və vaxtdan çox təsirlənir və buna görə də xəstələri daha yüksək risk və xərclərə məruz qoyur51,52.SIX6 döş xərçəngi metastazı üçün proqnozlaşdırıcı kimi xidmət etmək üçün təsdiq edilmişdir32.Maye biopsiyasına əsaslanan ctDNA monitorinqi radioloji aşkarlanmadan əvvəl minimal qalıq xəstəlik ayları üzərində real vaxt rejimində müşahidə aparmağa imkan verir, ideal olaraq residivlə əlaqəli xərçəng inkişafını gecikdirir və qarşısını alır53.İlkin nəticələr göstərir ki, UCOM-lar əməliyyat və müalicədən dərhal sonra real vaxt rejimində xərçəng hipermetilasiyasının səviyyəsini əks etdirir32.UCOM-ların nümayiş etdirdiyi yüksək həssaslıq və çoxsaylı qeyri-intrusiv nümunə tiplərində tətbiq oluna bilməsi UCOM-lara yüksək xəstə uyğunluğunu qoruyarkən dəqiq təkrarlanma monitorinqi biomarker kimi xidmət etməyə imkan verir.

Eyni zamanda, test üçün ictimaiyyətin əlçatanlığı əlavə səy tələb edən digər əsas məsələdir.UCOM aşkarlama əməkdaşlıqları daha çox xəstəyə fayda vermək ümidi ilə daha çox xəstəxanada qəbul edilsə də, Çinin kənd yerlərində pro bono aşkarlama və skrininqlər fəal şəkildə həyata keçirilir.UCOM-lar, xüsusən də inkişaf etməmiş ərazilər üçün mümkün skrininq aləti kimi təsnif etmək üçün təkmilləşdirilmiş əlçatanlığı tələb edir.

Erkən aşkarlamada UCOM tətbiqi nəticələri ümid verici olsa da, UCOM haqqında çoxlu bilinməyənlər mövcuddur.Aktiv kəşfiyyatla, UCOM-ların niyə xərçənglərdə universal olması ilə bağlı əlavə araşdırmalara zəmanət verilir.UCOM-ların altında yatan epigenetik tənzimləmə mexanizmləri əlavə araşdırmaya layiqdir və bu, xərçəng müalicəsi üçün yeni bir istiqamətə haqq qazandıra bilər.Şişin homojenliyi və heterojenliyi arasındakı qarşılıqlı əlaqəyə qayıdaraq, UCOM-ların spesifik xərçəng növləri ilə sıx əlaqəli olan xərçəng biomarkerlərinin əksəriyyətinə niyə istisna ola biləcəyi ilə maraqlanırıq.UCOM tərəfindən müəyyən edilmiş DNT metilasiyası aberrasiyalarının şişin meydana gəlməsində, şişin irəliləməsində və metastazda rolu hüceyrə şəxsiyyətinin itirilməsi və bərpası prosesində müəyyən edilməmişdir və hərtərəfli yoxlama tələb olunur.Digər bir böyük maraq, xərçəng izlərinin dəqiq aşkarlanmasına və şiş toxumasının mənşəyinin əks istiqamətdə müəyyənləşdirilməsinə yaxınlaşmaq ümidi ilə UCOM-ların homojenlik xüsusiyyətinin toxumaya bənzərsiz markerlərlə birləşdirilməsi əhatəsindədir.UCOM-lar xərçəngin qarşısını almaq, xərçəngi aşkar etmək və xərçəngi potensial olaraq müdafiə etmək və aradan qaldırmaq üçün ideal vasitə ola bilər.

Dəstək verin

Bu iş Çinin Milli Açar Ar-Ge Proqramı (Qrant No. 2022BEG01003), Çin Milli Təbiət Elmləri Fondu (Qrant No. 32270645 və 32000505), Heilongjiang Vilayət Sağlamlıq Komissiyasının Qrantı (Qrant No. 2020-111) tərəfindən dəstəklənib. , və Heze Elm və Texnologiya İnstitutunun Qrantı (Qrant No. 2021KJPT07).

Maraqların toqquşması bəyanatı

Wei Li Shanghai Epiprobe Biotechnology Co., Ltd-nin Ar-Ge direktorudur. Wenqiang Yu Epiprobe-un Elmi Məsləhət Şurasında xidmət edir.W. Yu və Epiprobe bu işlə bağlı gözlənilən patentləri təsdiqləyib.Bütün digər müəlliflər heç bir rəqabətli maraqları bəyan etmirlər.

Müəllif töhfələri

Layihəni düşünən və tərtib edənlər: Chengchen Qian və Wenqiang Yu.

Kağızı yazdı: Chengchen Qian.

Təsvirləri etdi: Chengchen Qian.

Əlyazmanı nəzərdən keçirdi və redaktə etdi: Xiaolong Zou, Wei Li, Yinshan Li və Wenqiang Yu.

İstinadlar

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, LaversanneM, Soerjomataram I, Jemal A, et al.Qlobal Xərçəng Statistikası 2020: GLOBOCAN təxminləri

185 ölkədə 36 xərçəng üçün dünya miqyasında insidans və ölüm.CA Xərçəng J Clin.2021;71: 209-49.

2. Xia C, Dong X, Li H, Cao M, Sun D, ​​He S və s.Çin və ABŞ-da xərçəng statistikası, 2022: profillər, meyllər və müəyyənedicilər.Chin MedJ (İngilis dili).2022;135: 584-90.

3. Siegel RL, Miller KD, WagleNS, JemalA.Xərçəng statistikası, 2023. CA Cancer J Clin.2023;73: 17-48.

4. Crosby D, BhatiaS, Brindle KM, Coussens LM, Dive C, Emberton M, et al.Xərçəngin erkən aşkarlanması.Elm.2022;375: eaay9040.

5. Ladabaum U, Dominitz JA, KahiC, Schoen RE.üçün strategiyalar

kolorektal xərçəng skrininqi.Qastroenterologiya.2020;158: 418-32.

6. Tanoue LT, Tanner NT, Gould MK, Silvestri GA.Ağciyər xərçəngi skrininqi.Am J Respir Crit Care Med.2015;191: 19-33.

7. Bouvard V, WentzensenN, Mackie A, Berkhof J, BrothertonJ, Giorgi-Rossi P, et al.IARC-nin uşaqlıq boynu xərçənginin skrininqinə baxışı.N EnglJ Med.2021;385: 1908-18.

8. Xue P, Ng MTA, QiaoY.LMIC-lərdə uşaqlıq boynu xərçənginin skrininqi üçün kolposkopiyanın çətinlikləri və süni intellektlə həllər.BMC Med.2020;18: 169.

9. Johnson P, Zhou Q, Dao DY, Lo YMD.Hepatosellüler karsinomanın diaqnostikası və idarə edilməsində dövr edən biomarkerlər.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2022;19: 670-81.

10. Van PoppelH, Albreht T, Basu P, HogenhoutR, CollenS, Roobol M. Serum PSA əsasında Avropada və qlobal miqyasda prostat xərçənginin erkən aşkarlanması: keçmiş, indi və gələcək.Nat Rev Urol.2022;19:

562-72.

11. HolyoakeA, O'Sullivan P, Pollock R, Best T, Vatanabe J, KajitaY,

və b.Sidik kisəsinin keçid hüceyrəli karsinomasının aşkarlanması və təbəqələşməsi üçün multipleks RNT sidik testinin hazırlanması.Clin Cancer Res.2008;14: 742-9.

12. Feinberg AP, Vogelstein B. Hypomethylation bəzi insan xərçənglərinin genlərini normal həmkarlarından fərqləndirir.Təbiət.1983;301: 89-92.

13. Ng JM, Yu J. Kolorektal xərçəngdə potensial biomarkerlər kimi şiş supressor genlərinin hipermetilasiyasını təşviq edir.IntJ Mol Sci.2015;16: 2472-96.

14. Esteller M. Xərçəng epigenomikası: DNT metilomları və histon modifikasiya xəritələri.Nat Rev Genet.2007;8: 286-98.

15. Nishiyama A, Nakanishi M. Xərçəngin DNT metilasiyası mənzərəsində naviqasiya.Trendlər Genet.2021;37: 1012-27.

16. Xie W, Schultz MD, ListerR, Hou Z, Rajagopal N, Ray P, et al.İnsan embrion kök hüceyrələrinin çoxnəsilli diferensiasiyasının epigenomik təhlili.Hüceyrə.2013;153: 1134-48.

17. Li Y, Zheng H, Wang Q, Zhou C, WeiL, Liu X və s.Genom miqyasında aparılan təhlillər DNT metilasiya vadilərinin hipometilasiyasını təşviq etməkdə Polycombun rolunu ortaya qoyur.Genom Biol.2018;19:18.

18. Koch A, JoostenSC, Feng Z, de Ruijter TC, DrahtMX, MelotteV,

və b.Xərçəngdə DNT metilasyonunun təhlili: yer yenidən nəzərdən keçirildi.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 459-66.

19. KleinEA, Richards D, Cohn A, TummalaM, Lapham R, Cosgrove D, et al.Müstəqil qiymətləndirmə dəstindən istifadə edərək hədəflənmiş metilasiyaya əsaslanan çox xərçəngli erkən aşkarlama testinin klinik təsdiqi.Ann Oncol.2021;32: 1167-77.

20. Hanahan D, Weinberg RA.Xərçəngin əlamətləri.Hüceyrə.2000;100: 57-70.

21. Hanahan D. Xərçəng əlamətləri: yeni ölçülər.Xərçəng Discov.2022;12: 31-46.

22. Schwartzberg L, Kim ES, Liu D, Schrag D. Precision oncology: kim, necə, nə, nə vaxt və nə vaxt deyil?Am Soc Clin Oncol Educ Kitabı.2017: 160-9.

23. Liu H, Meng X, Wang J. Realtime kəmiyyət metilasiyası

uşaqlıq boynu xərçəngi skrininqində PAX1 geninin aşkarlanması.IntJ Gynecol Xərçəngi.2020;30: 1488-92.

24. Imperiale TF, RansohoffDF, Itzkowitz SH, Levin TR, Lavin P, Lidgard GP, et al.Kolorektal xərçəngin müayinəsi üçün multitargetstool DNT testi.N EnglJ Med.2014;370: 1287-97.

25. Li J, Li Y, Li W, Luo H, Xi Y, Dong S və s.Bələdçi yerləşdirmə

ardıcıllıq hüceyrə şəxsiyyətini və şiş-immun nəzarət şəbəkələrini dəyişdirən aberrant DNT metilasiya nümunələrini müəyyən edir.Genom

Res.2019;29: 270-80.

26. Gao Q, LinYP, Li BS, Wang GQ, Dong LQ, Shen BY və s.Hüceyrəsiz DNT metilasiya ardıcıllığı (THUNDER) dövriyyəsi ilə intrusiv çox xərçəng aşkarlanması: inkişaf və müstəqil qiymətləndirmə tədqiqatları.Ann Oncol.2023;34: 486-95.

27. Dong S, Li W, Wang L, Hu J, Song Y, Zhang B, et al.Histonla əlaqəli genlər ağciyər xərçəngində hipermetilləşir və hipermetilləşir

HIST1H4F pan-xərçəng biomarker kimi xidmət edə bilər.Xərçəng Res.2019;79: 6101-12.

28. HeijnsdijkEA, Wever EM, AuvinenA, Hugosson J, Ciatto S, Nelen V, et al.Prostata spesifik antigen skrininqinin həyat keyfiyyətinə təsirləri.N EnglJ Med.2012;367: 595-605.

29. LuzakA, Schnell-Inderst P, Bühn S, Mayer-Zitarosa A, Siebert U. Özünə ödənişli sağlamlıq xidməti kimi təklif olunan xərçəng müayinəsi biomarker testlərinin klinik effektivliyi: sistematik bir baxış.Eur J İctimai Sağlamlıq.2016;26: 498-505.

30. Dong S, Lu Q, Xu P, Chen L, Duan X, Mao Z, et al.

Hipermetilləşdirilmiş PCDHGB7 universal xərçəng markeri və erkən uşaqlıq boynu xərçənginin skrininqində tətbiqi.Clin Transl Med.2021;11: e457.

31. Yuan J, Mao Z, Lu Q, Xu P, Wang C, Xu X və s.Hipermetilləşdirilmiş PCDHGB7 endometrial fırça nümunələrində və servikal qırıntılarda endometrial xərçəngin erkən aşkarlanması üçün biomarker kimi.Ön Mol Biosci.2022;8: 774215.

32. Dong S, Yang Z, Xu P, Zheng W, Zhang B, Fu F, et al.Qarşılıqlı olaraq

Xərçəngdən əvvəlki mərhələ və metastazların yaranmasının izlənməsi üçün hipermetilasiya ilə SIX6-da eksklüziv epigenetik modifikasiya.Signal Transduct Target Ther.2022;7: 208.

33. Huang L, Guo Z, Wang F, Fu L. KRAS mutasiyası: xərçəngdə dərmansızdan dərmana çevrilə bilənə.Signal Transduct Target Ther.2021;6: 386.

34. Belinsky SA, Nikula KJ, PalmisanoWA, MichelsR, SaccomannoG, GabrielsonE, et al.p16-nın aberrant metilasiyası (INK4a) ağciyər xərçəngində ilkin hadisədir və erkən diaqnoz üçün potensial biomarkerdir.Proc Natl Acad Sci U SA.1998;95: 11891-6.

35. Robertson KD.DNT metilasiyası və insan xəstəliyi.Nat Rev Genet.2005;6: 597-610.

36. WentzensenN, Walker JL, Gold MA, Smith KM, ZunaRE,

Mathews C, et al.Kolposkopiya zamanı çoxlu biopsiya və uşaqlıq boynu xərçəngi prekursorlarının aşkarlanması.J Clin Oncol.2015;33: 83-9.

37. De Strooper LM, Meijer CJ, Berkhof J, Hesselink AT, Snijders

PJ, Steenbergen RD, və başqaları.FAM19A4-ün metilasiya analizi

uşaqlıq boynu sıyrıntılarında gen servikal aşkarlanmasında yüksək effektivdir

karsinomalar və inkişaf etmiş CIN2/3 lezyonları.Xərçəng Əvvəlki Res (Phila).2014;7: 1251-7.

38. Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF, Heist RS.Ağciyər xərçəngi.Lancet.2021;398: 535-54.

39. Grunnet M, Sorensen JB.Ağciyər xərçəngində şiş markeri kimi karsinoembrionik antigen (CEA).Ağciyər xərçəngi.2012;76: 138-43.

40. Wood DE, KazerooniEA, Baum SL, EapenGA, EttingerDS, Hou L, et al.Ağciyər Xərçəngi Skrininqi, Versiya 3.2018, Onkologiyada NCCN Klinik Təcrübə Təlimatları.J Natl Compr Canc Netw.2018;16: 412-41.

41. Amerika Xərçəng Cəmiyyəti.Xərçəng faktları və rəqəmləri.Atlanta, GA, ABŞ: Amerika Xərçəng Cəmiyyəti;2023 [yeniləndi 2023 1 mart;22 avqust 2023-cü ildə istinad edilmişdir].

42. FonthamETH, Wolf AMD, Church TR, EtzioniR, Flowers CR,

Herzig A, et al.Orta risk altında olan şəxslər üçün uşaqlıq boynu xərçəngi skrininqi: Amerika Xərçəng Cəmiyyətindən 2020 təlimat yeniləməsi.CA Xərçəng J Clin.2020;70: 321-46.

43. Clarke MA, Long BJ, Del Mar MorilloA, Arbyn M, Bakkum-Gamez JN, Wentzensen N. Qadınlarda postmenopozal qanaxma ilə endometrial xərçəng riski Assosiasiyası: sistematik baxış və meta-analiz.JAMA Intern Med.2018;178: 1210-22.

44. Jacobs I, Gentry-MaharajA, Burnell M, ManchandaR, Singh N,

Sharma A, et al.Transvaginal ultrasəs müayinəsinin həssaslığı

Postmenopozal qadınlarda endometrial xərçəng üçün: UKCTOCS kohortunda bir vəziyyətə nəzarət araşdırması.Lancet Oncol.2011;12: 38-48.

45. BabjukM, Burger M, CompératEM, Gontero P, MostafidAH,

PalouJ və başqaları.Qeyri-invaziv Sidik kisəsi Xərçənginə dair Avropa Urologiya Assosiasiyası Təlimatları (TaT1 və Karsinoma In Situ) -

2019 Yeniləmə.Eur Urol.2019;76: 639-57.

46. ​​Araqon-Çinq JB.Yuxarı sidik yollarının və sidik kisəsi karsinomalarının diaqnostikasında, biologiyasında və müalicəsində çətinliklər və irəliləyişlər.Urol Oncol.2017;35: 462-4.

47. Rizvi S, KhanSA, Hallemeier CL, Kelley RK, Gores GJ.

Xolangiokarsinoma – inkişaf edən konsepsiyalar və terapevtik strategiyalar.Nat Rev Clin Oncol.2018;15: 95-111.

48. Ye Q, Ling S, Zheng S, Xu X. Hepatocellular maye biopsiyası.

karsinoma: sirkulyasiya edən şiş hüceyrələri və dövran edən şiş DNT.Mol Xərçəngi.2019;18: 114.

49. Zhang Y, Yao Y, Xu Y, Li L, Gong Y, Zhang K və s.Pan-xərçəng

10.000-dən çox Çin xəstəsində sirkulyasiya edən şiş DNT aşkarlanması.Nat Commun.2021;12:11.

50. Eisenhauer EA, Therasse P, BogaertsJ, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al.Bərk şişlərdə yeni cavab qiymətləndirmə meyarları: yenidən işlənmiş RECIST təlimatı (versiya 1.1).Eur J Xərçəng.2009;45: 228-47.

51. LitièreS, Collette S, de Vries EG, Seymour L, BogaertsJ.RECIST - gələcəyi qurmaq üçün keçmişdən öyrənmək.Nat Rev Clin Oncol.

2017;14: 187-92.

52. Seymour L, BogaertsJ, Perrone A, FordR, Schwartz LH, Mandrekar S, et al.iRECIST: sınaqlarda istifadə üçün cavab meyarları üçün təlimatlar

immunoterapevtiklərin sınaqdan keçirilməsi.Lancet Oncol.2017;18: e143-52.

53. PantelK, Alix-Panabières C. Maye biopsiyası və minimal qalıq xəstəlik – müalicə üçün son nailiyyətlər və təsirlər.Nat Rev Clin Oncol.2019;16: 409-24.

Bu məqaləyə istinad edin: Qian C, Zou X, Li W, Li Y, Yu W. Xərçəngə qarşı forpost: universal xərçəng markerləri.Xərçəng Biol Med.2023;20: 806-815.

doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0313